Acta Neuropathologica: MAP腺苷p38γ降低tau介导的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默患病（AD）是最典型的精神患病，其形态是细胞外黄褐色成分油脂样酶β（Aβ）和由脊髓元tau酶密切相关的肝细胞缠结。尽管我们对疾患病有助于的阐释持续增长，但是通过小分子Aβ或其从油脂样样前体酶（APP）当中精炼来治疗AD的新方法在大型临床试验当中很难明显的益处。因此，最近对疾患病有助于和治疗发展的探索主要集当中在tau。AD的各个方面可以在脊髓元当中表达本能APP的人体内假设当中开展建模。APP基因序列工程人体内乏善可陈为油脂样黄褐色的性功能石灰岩。

我们以前已经证明，碱基依赖性tau一氧化氮可以抑制油脂样酶β（Aβ）诱导的疗效信号。脊髓细胞后有性生殖原激活酶（MAP）腺苷p38γ诱导了苏氨酸-205（T205）上tau的碱基依赖性一氧化氮。用作微生物学的新方法，我们利用这种脊髓保护有助于来缓解两种Aβ忽视的AD人体内假设在后半期无意识局限性下一阶段的无意识。tau当中小分子T205的脊髓细胞后腺苷p38γ活性的增加降低了有疼痛的Aβ诱发的AD假设的无意识局限性。用野生型人tau或一氧化氮局限性tau T205A开展的重组实验者断定，T205修饰对于p38γ的下游effect至关重要，p38γ可以预防APP基因序列工程人体内的无意识障碍。此外，对人体内Mapt基因序列当中T205氨基酸的基因序列组编辑断定，可抑制tau当中的侧面链对APP基因序列工程AD人体内的无意识局限性具有极其重要的调节发挥作用。在表达非致患病性tau的tau基因序列工程人体内假设当中，通过基因序列p38γ不足之处抑制p38γ活性的保护发挥作用，使tau具有疗效，并造成本能Aβ不足之处时无意识功能损害。因此，我们相信，调节脊髓元p38γ的活性是一种内在的tau忽视性治疗新方法，可以增强后半期精神患病患病患者的损害理解。

新方法：从皮质组织当中纯化脊髓细胞体的新方法如前所述。简单地说，用作先行冷凝的匀浆筒在30 mg 组织/毫升的冰镇麦芽糖葡萄糖当中均匀化。通过离心（1400g，10min，4°C）清理匀浆后，将颗粒继续凝胶在麦芽糖葡萄糖当中并再次离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，再次离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将颗粒继续凝胶在麦芽糖葡萄糖当中，各别并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet继续凝胶在5%的Ficoll当中，在13%的Ficoll上各别，在4°C下以45000g下离心45分钟。利用图形（脊髓细胞体），在5%的Ficoll当中混合物，45°C下离心，利用上清液（非脊髓细胞）并在pH8葡萄糖当中浇水合并继续凝胶在pH8葡萄糖当中，从而密切相关细的脊髓细胞体裂解物。在制备用于酶质印迹的样品早先，测定完全相同小分子的酶质分子量。

综上所述，我们的研究者结果断定，通过脊髓细胞后腺苷p38γ小分子碱基依赖性tau一氧化氮是一种潜在的治疗新方法，可减轻现有Aβ诱导的AD人体内假设的无意识障碍。通过微生物学表现形式增加p38γ的活性是公共安全的，并且不必推动tau患病理学改变，包括在极低tau技术水平才会。再一，我们推测p38γ在不够极低Aβ技术水平的才会受到限制了tau忽视性无意识破损，赞成p38γ对tau疗效的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).